Voedingsonderzoek

Hoe is het nu toch mogelijk dat het regelmatig gebeurt dat een bepaalde voedingsstof op basis van nieuwe onderzoeksresultaten wordt bestempeld als gezond of ongezond, terwijl dat even later weer wordt tegengesproken door resultaten van weer een andere studie? Kunnen we de voedingswetenschap nog wel serieus nemen? Op deze pagina behandel ik de problemen en de tekortkomingen van het moderne voedingsonderzoek.

Het motto van Herbert Needleman, dat ik laatst tegenkwam bij het lezen van een artikel in de weekendeditie van het NRC (13 april, 2013), luidt als volgt: “Do not expect consistency from complexity”. Of vertaald: verwacht geen consistentie uit complexiteit. Veel mensen zien een gebrek aan consistentie als bewijs dat er geen oorzakelijk verband is. In 1979 ontdekte Needleman dat lood in benzine schadelijk is voor de intelligentie van kinderen, terwijl er toen ook al veel studies waren gedaan met andere resultaten. Needleman heeft toen schijnbaar gezegd dat hij niet verwachtte dat alle resultaten hetzelfde zouden zijn, omdat onderzoeksopzet en omstandigheden gewoonweg te veel verschilden. Dit idee is zeer toepasbaar op het voedingsonderzoek, dat vanwege de overweldigende complexiteit, welhaast gekenmerkt wordt door de afwezigheid van consistentie.  Deze afwezigheid van consistentie betekent niet dat er geen oorzakelijke verbanden zijn tussen voeding en gezondheid, alleen dat ongelofelijk moeilijk is om te bepalen welke verbanden daadwerkelijk causaal zijn.

In grote lijnen kan het huidige voedingsonderzoek worden verdeeld in de volgende disciplines: epidemiologie, fysiologie en moleculaire biologie, en gerandomiseerde en gecontroleerde interventiestudies.

Problemen met epidemiologie

Epidemiologie is de studie van het voorkomen van ziekte in een bepaalde populatie, in relatie tot voeding en leefstijl of andere factoren. Er zijn verschillende typen epidemiologisch onderzoek, ieder met zijn eigen specifieke voor en nadelen. De belangrijksten daarvan zijn:

  1. Ecologische studies (vergelijken van landen/regio’s op één bepaald ogenblik)
  2. Prospectieve cohortstudies (grote groepen worden voor een langere periode gevolgd)
  3. Case-control studies (mensen die de ziekte al hebben opgelopen worden vergeleken met een “gezonde” controlegroep)

Het belangrijkste probleem met epidemiologische studies zijn de zogenaamde confounders. Hier is sprake van wanneer de onderzochte voedingsstof is geassocieerd met meerdere factoren die niet worden meegenomen in de analyse, of wanneer hier niet volledig voor kan worden gecorrigeerd. Als hypothetisch voorbeeld nemen we een groep mensen die we vragen hoeveel pindakaas ze eten en vervolgens volgen we die mensen voor een aantal jaar en registreren we wie er hart en vaatziekten ontwikkelen. Wanneer blijkt dat het eten van meer pindakaas lijdt tot een hoger risico op hart en vaatziekten dan kan dat zijn veroorzaakt door een nutriënt in de pindakaas die dit risico verhoogt, maar de kans is net zo goed aanwezig dat het eten van veel pindakaas gerelateerd is aan andere factoren, die de echte oorzaak zijn van een hoger risico. Het is bijvoorbeeld denkbaar dat mensen die veel pindakaas eten meer witbrood eten en dat niet pindakaas, maar juist het eten van witbrood de echte oorzaak is.

Een voorbeeld hiervan is bijvoorbeeld de bevinding dat het niet lukt om met bloedsuikerverlagende medicatie hart en vaatziekten te voorkomen bij diabetespatiënten, ondanks een lager risico met lage bloedsuikergehaltes, zoals dat wordt waargenomen in epidemiologische studies.

Een ander lichtend voorbeeld is de relatie tussen verzadigd vet en het risico op hart en vaatziekten. Veel mensen hebben er weet van: verzadigd vet is slecht en onverzadigd vet is goed voor hart en bloedvaten. Deze hypothese is stevig verankerd binnen de academische voedingswereld en behoort zo ongeveer tot de zogenaamde “textbook knowledge” en is ook diepgeworteld in de voedingskennis van de maatschappij. Aanstichter hiervan is Ancel Keys, die in de jaren ’60 met zijn beruchte zeven landen studie, een relatie aantoonde tussen verzadigd vet en hart- en vaatziekten.1 Meer recente epidemiologische studies hebben echter geleid tot  tegenstrijdige resultaten (geen verband, een positief verband, of een negatief verband).2-15 En in 2010 verscheen een meta-analyse (die de resultaten van meerdere goed opgezette epidemiologische studies samen analyseerde) met de volgende conclusie: er is onvoldoende bewijs om te kunnen concluderen dat verzadigd vet is geassocieerd met een hoger risico op hart en vaatziekten!17 Heel verstandig sluiten de auteurs van deze studie af met de toevoeging dat epidemiologie maar één type voedingsonderzoek is en dat ook resultaten van andersoortige studies (dus zoals gerandomiseerde en gecontroleerde interventies en mechanistisch onderzoek) in de overwegingen moeten worden meegenomen, voordat kan worden bepaald wat de relatie is tussen verzadigd vet en hart en vaatziekten.

Een volgend probleem met epidemiologische studies heeft te maken met de methodes om te achterhalen wat mensen werkelijk eten. Mensen weten bijvoorbeeld niet meer wat ze precies hebben gegeten of vertellen liever niet dat ze elke avond een zak chips naar binnen werken. Onderrapportage is een belangrijk probleem; mensen kunnen zomaar 25% minder opgeven dan dat ze werkelijk hebben gegeten.18

Mensen die meedoen aan epidemiologische studies kunnen sterk verschillen van de mensen die weigeren aan studies mee te doen. Precisie van veel studies is laag omdat het voorkomen van ziekte of sterfte laag is (en daarom is het belangrijk om niet alleen maar naar het relatieve risico te kijken, maar ook naar het betrouwbaarheidsinterval (dat meestal gesteld wordt op 95%), dat is het interval waarbinnen met een bepaalde waarschijnlijkheid, het werkelijke risico zich bevindt. Een relatief risico van 1,4 met een 95% betrouwbaarheidsinterval van 1,05-2,6, betekent dat er een kans van 95% is dat het werkelijke relatieve risico ergens tussen de 1,05 en 2,6 ligt (waarbij een risico van 1,0 betekent dat er geen verhoogd risico is ten opzichte van de controlegroep).

Naast de genoemde problemen zijn er nog tal van andere problemen met epidemiologische studies. De onzekerheid met dit type onderzoek is zelfs zo groot dat interpretatie van de resultaten met grote voorzichtigheid moet gebeuren.19

Problemen met moleculaire biologie en fysiologische studies

De problemen met moleculaire biologie en fysiologische studies verschillen wezenlijk van de problemen waar epidemiologische studies mee kampen. De potentie van moleculair onderzoek is enorm, de complexiteit van de menselijke fysiologie is dat echter ook en wanneer we dat gaan onderzoeken in de context van voeding en gezondheid, kan je met recht zeggen dat er een doos van Pandora open gaat.

Het aantal stoffen dat betrokken is bij de menselijke fysiologie is onvoorstelbaar groot; er worden zelfs steeds meer betrokken stoffen ontdekt. Mechanistische modellen zijn vaak misleidend gesimplificeerd. Daarbij wordt veel onderzoek verricht op proefdieren en is het onzeker in hoeverre resultaten van toepassing zijn op de mens.

Een stof kan in een mechanistisch model een bepaalde functie veronderstellen, maar in het complete biologische systeem een totaal verschillende uitwerking hebben. Een probleem van fysiologische studies is dat het meestal niet mogelijk is om dubbelblinde studies uit te voeren (zodat pas na de uitvoering van de studie bekend wordt welke behandeling de verschillende groepen hebben ondergaan).

Bij het ontstaan van hart- en vaatziekten zijn duizenden enzymen, co-enzymen, transcriptiefactoren en receptoren betrokken (velen nog onontdekt); samen vormen zij de factoren van het metabole systeem waarvan gedacht wordt dat zij op de lange termijn een cardiovasculaire aandoening veroorzaken. Omdat voeding na opname volledig wordt afgebroken en deze in het lichaam zijn weg gaat als afzonderlijke componenten, is het heel erg moeilijk om een oorzakelijk verband aan te  tonen op basis van kennis van metabole processen. Dit is helemaal zo wanneer je realiseert dat effecten van voeding zich meestal uiten op de lange termijn.

Problemen met interventiestudies

Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde interventie-studies zijn de gouden standaard van het voedingsonderzoek. In het ideale geval verandert de interventiegroep zijn voeding op één vooraf bepaalde manier. Het probleem is echter dat de interventiegroep zijn gedrag vaak op meerdere gebieden wijzigt. Dit geldt trouwens ook vaak voor de controlegroep, die bijvoorbeeld bewust dan wel onbewust zijn gedrag aanpast naar wat zij denken of geloven dat het doel van de studie is. Of simpelweg omdat de controlegroep zich zorgen begint te maken over de eigen levensstijl. Het probleem met voedingsinterventies is vaak dat, in tegenstelling tot medicijnonderzoek, deze niet dubbelblind uitgevoerd kunnen worden. Bovendien is het onmogelijk om bijvoorbeeld het energiepercentage aan vet in de voeding te wijzigen, zonder ook de energiepercentages van koolhydraten en/of eiwitten te wijzigen.

Wanneer het dan wel lukt om een perfecte interventiestudies uit te voeren, dan is het nog steeds onzeker hoe het zit met de externe validiteit: zijn de resultaten van deze (vaak met een gering aantal proefpersonen) interventiestudie toepasbaar op de algemene bevolking?

Algemene problemen met onderzoek

Een probleem dat veel hedendaags onderzoek kenmerkt wordt geïllustreerd door de onderstaande figuur.

Figuur 1. Een schematische weergave van de variatie in het risico op Westerse ziekten, zoals hart- en vaatziekten, bepaald aan de hand van risicofactoren, zoals hoge bloeddruk. Een Nederlander met gemiddeld risico geldt als de referentie met een risico van 1. Het deel van de Nederlandse bevolking met een ‘laag’ risico heeft een opmerkelijk hoger risico dan dat van natuurvolkeren. Figuur 1 is een aangepaste versie van een figuur uit Lindeberg (2009)21.

Veel mensen zien het Westerse patroon van veroudering als een normaal patroon van veroudering. Een ander perspectief is echter dat de Westerse populatie in zijn geheel “ziek” is en dat zelfs een persoon met bijvoorbeeld een normale bloeddruk of normaal gewicht, een hoge kans heeft om ziek te worden. Wanneer iemand binnen een bepaalde populatie een laag risico heeft ten opzichte van de rest van de populatie, dan betekent dat niet dat deze persoon ook biologisch gezien een laag risico heeft. Dit wordt geïllustreerd in de figuur, waar te zien is dat een Nederlander met een “laag” risico, een veel groter risico heeft ten aanzien van een niet-westers persoon. De epidemioloog Geoffrey Rose sprak van gezonde en zieke populaties.22 Lindeberg (2009) stelt dat we een probleem hebben wanneer de meerderheid van de bevolking met een moderne levensstijl medicatie gebruikt voor “normale” cardiovasculaire risicofactoren. De enige oplossing is volgens hem om naar het biologisch normale te zoeken.21

Publicatiebias is het fenomeen dat studies met positieve effecten vaker worden gepubliceerd, dan studies zonder effect of met negatieve effecten. Een bijkomend probleem is sponsoring van onderzoek, wat ervoor kan zorgen dat studies die in het voordeel zijn van de betreffende sponsor, vaker worden gepubliceerd.

Er is sprake van citatiebias wanneer onderzoeken die overeenstemmen met algemeen geaccepteerde kennis, vaker geciteerd worden dan studies die afwijkende resultaten laten zien. Daarom is het ook zo dat reviewartikelen zonder strenge inclusiecriteria voor selectie van artikelen, vaker concluderen dat er een bepaalde relatie tussen het één of ander is, dan goed uitgevoerde reviews van hoge kwaliteit die een systematische screening van artikelen hanteren (en daarbij alle beschikbare literatuur in overweging nemen). Bijvoorbeeld, de overschatte effecten van omega-3-vetzuren in de preventie van hart en vaatziekten zouden voor een deel te wijten zijn aan citatiebias.22

De invloed van financiële belangen is moeilijk te bepalen. Sommige onderzoeken zijn aantrekkelijker voor sponsoren dan anderen. Ook de invloed van bepaalde voedingssectoren is niet te onderschatten. De onderzoekers zelf hopen natuurlijk ook om flink te scoren met hun eigen hypotheses. Iedereen, waaronder de wetenschap, heeft zijn eigen persoonlijke ideeën over wat gezonde voeding behelst en dus ook over wat er wel en niet interessant is om te onderzoeken. Een voorbeeld is dat mensen in Nederland worden opgevoed met het idee: “Melk is goed voor elk”. Of dat vegetarisch gezond is en dat vlees dus ongezond is. Traditionele voedingsgebruiken beïnvloeden sterk wat er geadviseerd wordt en dus ook hoe er over gezonde voeding wordt gedacht.

Tijdsgebrek is een ander probleem. Er komen ieder jaar duizenden voedingsgerelateerde artikelen uit en het is onmogelijk om dit allemaal bij te houden. De massamedia heeft ook een groot effect door het selectief de wereld in slingeren van onderzoeksresultaten, vaak van epidemiologische studies, zonder te waarschuwen voor de limitaties van het betreffende onderzoek en een genuanceerde interpretatie van de resultaten.

Conclusie

De voedingswetenschap kent grote problemen omdat het gebaseerd is op resultaten verkregen met epidemiologische onderzoek dat gekenmerkt wordt door confounders; moleculair en fysiologisch onderzoek nog in de kinderschoenen staan en de menselijke fysiologie enorm complex is; interventiestudies vaak niet placebogecontroleerd zijn. Niet-wetenschappelijke factoren hebben daarom nog steeds een grote invloed op de vorming van onze ideeën over voeding en gezondheid.

Huidige voedingsrichtlijnen worden bij voorkeur gebaseerd op gerandomiseerde klinische studies met afzonderlijke voedingsstoffen (zoals bijvoorbeeld omega-3-vetzuren) en harde eindpunten zoals ziekte of sterfte.23 Deze aanpak simplificeert de effecten van voedingsstoffen enorm.24 Voedingsstoffen (macro- en micronutriënten) worden normaal gesproken nooit afzonderlijk geconsumeerd en al die verschillende voedingsstoffen, die samen het biologisch systeem van een voedingsmiddel vormen, hebben uiteindelijk in een complexe interactie met het menselijk fysiologisch systeem een bepaald effect.25 Op basis van een onderzoek dat zich richt op één voedingsstof (zoals het innemen van omega-3-vetzuren capsules), kun je dus niet vaststellen wat het effect is van de consumptie van vette vis (dat veel omega-3-vetzuren bevat).

De Russische geneticus Theodosius Dobzhansky (1900-1975) zei: “Nothing in biology makes sense except in the light of evolution.” Wellicht is het tijd om de gebruiken van de voedingswetenschap te herzien en een nieuwe start te maken, met een andere basis. Bijvoorbeeld door de kennis over onze prehistorische omgeving en vroege levensstijl van de prehistorisch mens te bestuderen (de periode waaronder onze genen evolueerden), om zo inzicht te krijgen in onze huidige voedingsbehoeften en de voedingsmiddelen waar we genetisch op zijn aangepast via het proces van natuurlijke selectie.21 

Referenties

  1. Keys A, Aravanis C, Blackburn HW, et al. Epidemiological studies related to coronary heart disease: characteristics of men aged 40-59 in seven countries. Acta Med Scand Suppl 1966;460:1–392.
  2. Ascherio A, Rimm EB, Giovannucci EL, Spiegelman D, Stampfer M, Willett WC. Dietary fat and risk of coronary heart disease in men: cohort follow up study in the United States. BMJ 1996;313:84–90.
  3. Boniface DR, Tefft ME. Dietary fats and 16-year coronary heart disease mortality in a cohort of men and women in Great Britain. Eur J Clin Nutr 2002;56:786–92.
  4. Esrey KL, Joseph L, Grover SA. Relationship between dietary intake and coronary heart disease mortality: lipid research clinics prevalence follow-up study. J Clin Epidemiol 1996;49:211–6.
  5. Garcia-Palmieri MR, Sorlie P, Tillotson J, Costas R Jr, Cordero E, Rodriguez M. Relationship of dietary intake to subsequent coronary heart disease incidence: the Puerto Rico Heart Health Program. Am J Clin Nutr 1980;33:1818–27.
  6. Jakobsen MU, Overvad K, Dyerberg J, Schroll M, Heitmann BL. Dietary fat and risk of coronary heart disease: possible effect modification by gender and age. Am J Epidemiol 2004;160:141–9.
  7. McGee DL, Reed DM, Yano K, Kagan A, Tillotson J. Ten-year incidence of coronary heart disease in the Honolulu Heart Program: relationship to nutrient intake. Am J Epidemiol 1984;119:667–76.
  8. 10. Xu J, Eilat-Adar S, Loria C, et al. Dietary fat intake and risk of coronary heart disease: the Strong Heart Study. Am J Clin Nutr 2006;84:894–902.
  9. Gillman MW, Cupples LA, Millen BE, Ellison RC, Wolf PA. Inverse association of dietary fat with development of ischemic stroke in men. JAMA 1997;278:2145–50.
  10. Mozaffarian D, Rimm EB, Herrington DM. Dietary fats, carbohydrate, and progression of coronary atherosclerosis in postmenopausal women. Am J Clin Nutr 2004;80:1175–84.
  11. Kushi LH, Lew RA, Stare FJ, et al. Diet and 20-year mortality from coronary heart disease. The Ireland-Boston Diet-Heart Study. N Engl J Med 1985;312:811–8.
  12. Leosdottir M, Nilsson PM, Nilsson JA, Berglund G. Cardiovascular event risk in relation to dietary fat intake in middle-aged individuals: data from The Malmo Diet and Cancer Study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007;14:701–6.
  13. Pietinen P, Ascherio A, Korhonen P, et al. Intake of fatty acids and risk of coronary heart disease in a cohort of Finnish men. The Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study. Am J Epidemiol 1997;145: 876–87.
  14. Posner BM, Cobb JL, Belanger AJ, Cupples LA, D’Agostino RB, Stokes J III. Dietary lipid predictors of coronary heart disease in men. The Framingham Study. Arch Intern Med 1991;151:1181–7.
  15. Shekelle RB, Shryock AM, Paul O, et al. Diet, serum cholesterol, and death from coronary heart disease. The Western Electric study. N Engl J Med 1981;304:65–70.
  16. Tucker KL, Hallfrisch J, Qiao N, Muller D, Andres R, Fleg JL. The combination of high fruit and vegetable and low saturated fat intakes ismore protective against mortality in aging men than is either alone: the Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Nutr 2005;135:556–61
  17. Siri-Tarino PW, Sun Q, Hu FB, Krauss RM. Meta-analysis of prospective cohort studies evaluating the association of saturated fat with cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2010 Mar;91(3):535-46.
  18. Rennie, K.L., Coward, A. & Jebb, S.A. (2007) Estimating under-reporting of energy intake in dietary surveys using an individualised method. Br J Nutr 97, 1169-76.
  19. Maziak, W. (2009) Point-counterpoint. The triumph of the null hypothesis: epidemiology in an age of change. Int J Epidemiol 39, 393-402.
  20. Lindeberg, S. (2009) Food and Western Disease: Health and Nutrition from an Evolutionary Perspective, Wiley-Blackwell, Oxford, UK
  21. Rose, G. (1985) Sick individuals and sick populations. Int J Epidemiol 14, 32-8
  22. Hooper, L., Thompson, R.L., Harrison, R.A., et al. (2004) Omega 3 fatty acids for prevention and treatment of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev, CD003177.
  23. Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, et al. (1996) Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ 312, 71–72.
  24. Blumberg J, Heaney RP, Huncharek M, et al. (2010) Evidence-based criteria in the nutritional context. Nutr Rev 68, 478–484.
  25. Kuipers RS, Joordens JC, Muskiet FA. A multidisciplinary reconstruction of Palaeolithic nutrition that holds promise for the prevention and treatment of diseases of civilisation. Nutr Res Rev. 2012 Jun;25(1):96-129.